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      Nature | 高寧研究組與合作者解析人源T細胞受體-共受體復合物結構

      日期: 2019-08-30

      2019年8月28日,北京大學生命科學學院高寧課題組與哈爾濱工業大學黃志偉課題組合作在Nature上發表了題為“Structural basis of assembly of the human TCR-CD3 complex”的研究論文,報道了利用冷凍電鏡技術解析的人源T細胞受體-共受體的高分辨結構。

      T細胞是脊椎動物適應性免疫系統的關鍵細胞,在病毒感染、癌癥以及自體免疫疾病中起著關鍵作用。T細胞免疫反應包括由TCR首先識別抗原呈遞細胞(APC)上結合了抗原肽的MHC復合物(pMHC),然后TCR通過其結合的共受體(CD3)將抗原信號傳遞到CD3的ζ亞基的胞內ITAM區域,進而啟動T細胞內級聯免疫信號通路殺死病原感染細胞或腫瘤細胞。

      大多數成熟T細胞(約95%)的TCR由通過二硫鍵相連的α和β兩條異二聚體肽鏈組成,TCRα/β的可變區(Vα和Vβ)負責識別抗原信號,TCRα/β與含有γ/ε、δ/ε’和ζ/ζ’六個亞基進行信號傳遞的共受體CD3組成TCR-CD3受體復合物,該復合物決定著T細胞的發育、激活以及對病原的免疫反應。在過去的二十年中,人們對TCR胞外可變區如何識別各種抗原進行了很深入的研究,但作為細胞免疫基礎科學問題之一的TCR-CD3復合物組裝以及信號轉導的結構基礎仍然未知。

      TCR-CD3復合物結構包含完整的胞外結構域(ECD)以及所有跨膜區域 (圖一)。TCR-CD3復合物的胞外區域由TCRα/β的恒定區以及連接胞外和膜內的連接肽結合CD3的γ/ε和δ/ε’兩個二聚體模塊組裝而成,TCR-CD3復合物胞外區域的組裝在接近細胞膜的外側形成類三次對稱的結構,TCRβ亞基的恒定區位于該三次對稱結構的中心位置。CD3膜內部分由ζ/ζ’亞基的兩個跨膜螺旋和γ/ε以及δ/ε’亞基的跨膜螺旋結合形成桶狀構象。TCR-CD3復合物膜內組裝由TCRα/β的兩個跨膜螺旋通過疏水和電荷作用插入CD3筒狀跨膜結構中形成(圖二)。所以,TCR-CD3各亞基近膜側的連接肽以及膜內區域的強相互作用對整個復合物的組裝起著關鍵作用。

      圖一、TCR-CD3復合物結構圖

      圖二、TCR-CD3復合物跨膜區示意圖

      這一工作揭示了TCR和CD3亞基在膜外側以及膜內識別、組裝成功能復合物的分子機制,從而回答了免疫領域關于T細胞受體結構的基礎科學問題,而且對解析T細胞活化的分子機制具有重要的科學意義,同時也為開發基于T細胞受體的免疫療法提供關鍵結構基礎。

      董德(黃志偉組)、鄭呂欽(高寧組)、林建銓(黃志偉組)為該研究論文的共同第一作者,黃志偉和高寧為本研究論文的通訊作者。高寧組李寧寧副研究員也參與該研究的部分工作。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、生命聯合中心、膜生物學國家重點實驗室的經費支持,以及北京大學冷凍電鏡平臺、北京大學高性能計算中心、北京大學生科院儀器中心的支持。

      原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1537-0

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